Oğullarını tahta varis yapmayı başaran Hürrem Sultan, 15 Nisan 1558’de İstanbul’da hayatını kaybetti. Hürrem Sultan'ın zehirlenerek ya da kadın hastalığı sonucu öldüğü düşünülür.Büyük bir cenaze töreninin ardından Süleymaniye Camisi avlusuna gömüldü. Mezarı üzerine türbesi eşi I. Süleyman tarafından yaptırıldı.
Ölümünden sonra

Hürrem Sultan'ın ölümü sonrası çok üzülen eşi Kanuni Sultan Süleyman....