1205’te I. Gıyaseddin Keyhüsrev ikinci kez tahta çıktı. Karadeniz'deki ticaret yollarını kesen Trabzon İmparatorluğu üzerine bir sefer düzenleyerek bu yolu yeniden Türklere açtı. Daha sonra önemli dış ticaret limanı olan Antalya'yı topraklarına kattı. I. Gıyaseddin Keyhüsrev, sultanın ülke topraklarını oğulları arasında paylaştırma geleneğine son vererek merkezi yönetimi güçlendirdi. Vilayetleri yönetmekle görevlendirilen şehzadeleri merkezi yönetime bağlı birer vali durumuna getirdi.

I. Gıyaseddin Keyhüsrev 1211'de öldü ve yerine büyük oğlu I. İzzeddin Keykavus tahta çıktı. Önce kendisine karşı ayaklanan kardeşi Alaeddin Keykubad’ı etkisiz hale getiren I. İzzeddin Keykavus, böylece iktidarını sağlamlaştırdıktan sonra bütün dikkatini Anadolu'da ticaretin canlandırılmasına verdi. Kıbrıs Krallığı’yla bir anlaşma yaparak iki ülke arasındaki ticareti serbest hale getirdi. Kuzey ticaret yolunu açmak için Sinop'u Trabzon İmparatorluğu’ndan aldı. Daha sonra, güney ticaret yolunu engelleyen Ermeni derebeyinin üzerine yürüdü ve Ermenileri yenerek Suriye ticaret yolunu açtı. Böylece Anadolu, ticaret kervanlarının merkezi durumuna geldi.

1220'de Keykavus'un ölünce kardeşi I. Alaeddin Keykubad tahta çıktı. En ünlü Anadolu Selçuklu hükümdarlarından biri olan I. Alaeddin Keykubad, Akdeniz kıyısında önemli bir liman olan Kalonoros'u (bugünkü Alanya) aldı. Kendi adından dolayı daha sonra Alanya olarak anılan bu kentte bir tersane kurdurdu ve kentin kalesini yeniden yaptırdı. Tüccarların karada Ermenilerin, denizde Avrupalı korsanların saldırılarına uğraması üzerine İçel'den Antalya'ya kadar bütün kıyı şeridini topraklarına kattı. Moğolların Anadolu’ya girmesi tehlikesi karşısında 1226'da Eyyubilerle ilişkilerini geliştirdi. Bu arada Trabzon Rum İmparatorluğu’yla ittifak kuran Harzemşahları 1230’da Yassı Çemen Savaşı’nda ağır bir yenilgiye uğrattı. Moğollara karşı komşu devletlerle bir birlik kuramayan I. Alaeddin Keykubad, 1233’te Moğol kağanının egemenliğini tanımak zorunda kaldı.

Alaeddin Keykubad 1237’de ölünce yerine oğlu II. Gıyaseddin Keyhüsrev tahta çıktı. Ama devletin yönetimi fiilen vezir Sadeddin Köpek'in elindeydi. Moğolların önünden kaçarak Anadolu’ya sığınan göçebe Türkmenler Anadolu Selçuklu ülkesini tam bir kargaşaya sürükledi. Anadolu Selçuklu yönetimi bu kargaşayı önlemek için sert önlemlere başvurunca, Anadolu Selçuklu tarihinin en büyük ayaklanması patlak verdi. Baba İshak'ın önderliğindeki ayaklanmacılar başkent Konya üzerine yürüyünce II. Gıyaseddin Keyhüsrev kenti terk etmek zorunda kaldı. Ama sonunda, 1240’ta ayaklanma kanlı biçimde bastırıldı.

Baba İshak ayaklanmasının Anadolu Selçuklu Devleti’ni iyice zayıflattığını gören Moğollar, “fırsat bu fırsat” deyip Anadolu’yu işgal etmeye karar verdiler. Moğol orduları Doğu Anadolu’ya girerek önce Erzurum’u işgal ettiler. Daha sonra, Selçuklu ordusu ve Moğol ordusu Sivas’ın doğusundaki Kösedağ’da karşı karşıya geldiler. II. Gıyaseddin Keyhüsrev’in komutasındaki Selçuklu ordusu, Kösedağ Savaşında sayıca fazla olmasına rağmen, yanlış savaş taktikleri yüzünden ağır bir yenilgi aldı.

Moğollar bu savaştan sonra Erzincan, Sivas ve Kayseri gibi kentleri ele geçirdiler ve yağmaladılar. Sultan II. Gıyaseddin Keyhüsrev Moğollarla anlaşma yaptı ve her yıl onlara vergi vermeyi kabul etti. Böylece, Anadolu Selçuklu Devleti Moğollara bağlı bir devlet haline geldi.

Kösedağ Savaşı’ndan sonra Moğollar Anadolu’da tam bir baskı kurdular. Koydukları ağır vergiler halkı zor durumda bıraktı. Moğol baskısının yanı sıra, artan Bizans saldırıları, siyasal cinayetler, doğal afetler ve salgın hastalıklar devleti büsbütün sarstı. Anadolu Selçuklu Devleti birkaç kez iki ve üçe bölündü.